Mutasyonlar DNA’nın baz dizgisindeki bir değişikliğe bağlıdır. Bunlar DNA’nın kusurlu replikasyonu, hareketi veya onarımının sonucu olabilir ve her l06 hücre bölünmesinde yaklaşık bir tane sıklıkta görülür. Kodlayıcı veya düzenleyici bölge DNA’sındaki görülen mutasyonlar anormal bir gen ürünü ile sonlanabilir. Bir germ hücresinde meydana gelen mutasyon, yavrulara aktarılacaktır (kalıtımsal hastalıkların dikey geçişi de denir).

Virüsler, kimyasal maddeler, morötesi ışın ve iyonlaştırıcı ışınları kapsayan bir grup etmen mutasyon hızını arttırır. Mutasyonlar çoğunlukla somatik hücreleri etkiler ve böylece aynı organizmada hücrelerin ardışık kuşaklarına aktarılır. Bir grup hastalığın ve kanserlerin çoğunun bu uyarılmış mutasyonların yatay aktarılmasına bağlı olduğu görülmektedir.

Nokta Mutasyonlar
Klasik örnek, genomdaki 3×109 bazdan bir tanesinde tek baz mutasyonunun neden olduğu orak hücre hastalığı olup bu mutasyon, DNA’daki β-globin geninde T’nin A’ya değişmesine, bu da β-globin geninin 6. kodonuna karşılık gelen mRNA’da A’nın U’ya değişmesine neden olur. Değişen kodon farklı bir amino asiti (glutamik asit yerine valin) belirler ve bu da β-globin molekülünde çatısal bir anormalliğe neden olur. β-globin geninin içi ve çevresindeki diğer bazı nokta mutasyonları da β-globin üretiminin azalması ve bazen tamamen ortadan kalkması ile sonuçlanabilir. β-talasemiler bu mutasyonların sonucudur. Talasemiler hemoglobin altbirimleri sentezinin kusurlu oluşu ile karakterize olduğundan β-globin üretiminin yetersiz olduğu bu durumda, normal bir mRNA (ve dolayısı ile normal bir protein) üretilmesine katılan birçok olayın herbirini etkileyen ve sonuçta β-talasemilerin nedeni olarak karşımıza çıkan nokta mutasyonlarını göstermektedir.

Fenotipik olarak etkisiz mutasyonlar. 
Tek bir baz değişikliğinin etkisiz oluşu, sadece normal hemoglobin moleküllerine sahip çok sayıda insanda hemoglobinin mRNA molekülleri veya çatı genlerine ait nükleotid dizgilerinin belirlenmesi ile gösterilebilir. Öte yandan, hemoglobinin β zincirinin 67. konumdaki valine ait kodunun normal β hemoglobin zincirine sahip bütün kişilerde aynı olmadığı görülmüştür. Hemoglobin Millwaukee 67. konumda bir glutamik asite sahiptir; hemoglobin Bristol 67. konumda bir aspartik asit taşır. Amino asitte görülen değişikliği 67. amino asite ait kodonda tek bir nükleotidin değişmiş olmasına bağlamak için, hemoglobin Bristol’ü kodlayan mRNA’nın bir GUU veya GUC kodonuna sahip olduğunu ve daha sonra bunun, aspartik asiti kodlayan kodonlar olan GAU veya GAC’ye değişmiştir. Öte yandan, hemoglobin Millwaukee’yi kodlayan mRNA, tek bir nükleotid değişikliği ile glutamik asit kodonları olan GAA veya GAG’nin belirebilmesi için 67. konumda GUA veya GUG’a sahip olacaktır. 67. konunda bir alanin içeren hemoglobin Sydney valine ait dört kodondan herhangi birinin (GUU, GUC, GUA veya GUG) alanin kodonuna (aynı sırayla GCU, GCC, GCA veya GCG) tek nükleotid değişikliği ile dönüşmesi ile ortaya çıkabilir.
İlk değişik; o gene ait çift iplikli DNA molekülünün kalıp ipliğinde görülmeyebilir. Buna karşın kodlayıcı iplikte mutasyonlar bulunan yavru DNA molekülleri replikasyondan sonra ayrışmaya uğrayacak ve organızmanın yaptıgı topluluklarda ortaya çıkacaktır.

Transisyon ve transversiyon
Tek baz değişiklikleri (nokta mutasyonlar) geçişler (transisyon) veya çapraz aktarmalar (transversiyon) şeklinde olabilir. Transisyon modelinde, belli bir pirimidin bir başka primidine veya belli bir pürin bir diğer pürine değişir. Çapraz aktarmalar ise; pürinin iki pirimidinden herhangi birine veya bir pirimidinin iki pürinden herhangi birine değişmesidir.
Mutasyona uğramış genin nükleotid dizgisinin bir RNA molekülüne transkripsiyonu yapılırsa; RNA molekülü karşılık lokusta buna karşılık gelen bir baz değişikliğine sahip olacaktır. mRNA moleküllerindeki tek baz değişiklikleri bir protein haline çevrildiğinde çeşitli etkilerden bir tanesini gösterir.

1) Değişmiş olan baz kodunun üçüncü nükleotidinde ise büyük olasılıkla aminoasit diziliminde bir farklılık yaratmayacaktır. Bir kodonun çevirisi, kararsızlık nedeniyle üçüncü konuştaki bir değişikliğe en az duyarlıdır.

2) Protein molekülündeki karşılık noktaya farklı bir amino asit girecek olursa yanlış anlamlı bir etki görülecektir. Bu hatalı veya yanlış anlamlı aminoasit, özgül proteindeki konumuna bağımlı olarak o protein molekülünün işlevi yönünden kabul edilebilir, kısmen kabul edilebilir veya kabul edilemez bir durum ortaya çıkar. Kalıtım kodunun dikkatle incelenmesi ile tek baz değişiklilerinin en büyük bölümünün bir amino asitin yerine görece benzer işlevsel gruplar içeren bir başka amino asitin geçmesi ile sonuçlanır. Bu olay bir protein molekülünün fiziksel niteliklerinde çok uç bir değişiklik olmasının önlenmesinde etkili bir mekanizmadır. Kabul edilebilir bir yanlış anlamlı etki görüldüğünde oluşan protein molekülü, normal olandan ayırdedilemeyebilir. Kısmen kabul edilebilir bir yanlış anlamlılık kısmi, fakat anormal işleve sahip bir protein molekülü ile sonuçlanır. Şayet kabul edilemez bir yanlış anlamlı etki söz konusu ise protein molekülü kendisinden beklenen görevi yerine getiremeyecektir.

3) Mutasyon sonucu anlamsız bir kodon meydana gelmişse amino asitin bir peptid zincirine yerleşmesinde erken sonlanma olacak ve amaçlanan protein molekülünün sadece bir parçası üretilecektir. Erken sonlanmış bir protein molekülü veya peptid parçasının kendisinden beklenen görevi yerine getirmeme olasılığı yüksektir.

SESSİZ MUTASYONLAR (SİLENT MUTASYON)
DNA baz dizisinde meydana gelen bir başkalaşım mRNA kodonunda değişikliğe neden olur fakat değişen kodon da aynı aminoasiti kodladığından protein dizisinde bir değişiklik meydana gelmez. Örneğin, AGA kodonu AGG olarak değişmesine rağmen her iki kodon da arginin’i kodlamaktadır.

YANLIŞ ANLAMLI MUTASYONLAR (MİSSENSE MUTASYON)

A. Kabul Edilebilir Yanlış Anlamlı Mutasyonlar: Hemoglobinin β zincirine ait çatı geninde kabul edilebilir yanlış anlamlı bir mutasyona ait bir örnek, görünürde sağlıklı kişilerin alyuvarlarında elektroforetik olarak değışmiş bir hemoglobin varlığı ile saptanabilir. En az iki Japon ailesinde hemoglobin Hikari bulunmuştur. Bu hemoglobinin β zincirinin 61 konuşunda lizin yerine asparagin gelmiştir. Buna karşılık gelen çapraz aktarma AAA veya AAG’nin AAU veya AAC’ye değişmesi olabilir. Özgül lizin yerine asparaginin gelmesi bu kişilerde β zincirinin normal işlevinde herhangi bir anormallik yapmamaktadır.

B. Kismen Kabul Edilir Yanlış Anlamlı Mutasyonlar: Kısmen kabul edilir yanlış anlamlı bir mutasyonun en iyi örneği, β zincirinin 6. konuşundaki normal amino asit olan glutamik asitin yerine valinin geldiği hemoglobin S, yani orak hekoglobindir. Kodon içinde buna glutamik asitin GAA veya GAG’sinden valinin GUA veya GUG’una dönüşmedir. Açıkça görüleceği gibi bu yanlış anlamlı mutasyon, normal işlevi bozmakta ve mutant gen homozigot halde bulunuyorsa orak hücreleri anemi ile sonlanmaktadır. Glutamatın valine değişmesi, hemoglobin S ‘in anormal de olsa oksijeni bağlayıp serbest bırakması nedeniyle kısmen kabul edilebilir.

C. Kabul Edilmeyen Yanlış Anlamlı Mutasyonlar: Bir hemoglobin geninde kabul edilmeyen bir yanlış anlamlı mutasyon, işlevsel olmayan bir hemoglobin molekülü üretir. Örneğin, hemoglobin M mutasyonları “hem” parçasındaki Fe2+’in methemoglobin vermek üzere Fe3+’e oksitlenmesine izin veren moleküller üretir. Methemoglobin oksijen taşıyamaz.

ÇERÇEVE KAYMASI MUTASYONLAR (FRAMESHİFT MUTASYONLAR)
Bir genin kodlayıcı ipliğinden tek bir nükleotidin kopması mRNA’da değişik bir çerçevenin okunmasında, noktalama işaretlerinin bulunmayışından ötürü bir bazın kaybolduğunu fark etmez. Dolayısıyla polimerize olmuş amino asitlerin dizgisinde büyük bir değişiklik olur. Okuma çerçevesinin değişmesi kopan tek nükleotidin distalinde kalan mRNA’nın bozuk çevirisine neden olur. Bu kopmanın distalinde kalan amino asit dizgisinde bozuklukla da yetinilmez ve iletinin okunması anlamsız bir kodonun belirmesi ve böylece hem işe yaramayan hem de karboksil ucunun yakınında erkenden sonlanmış olan bir polipeptid sentezlenmesine neden olur.
Bir kodlama bölgesinden üç veya üçün katları kadar nükleotid kopacak olursa buna karşılık gelen mRNA çeviriye uğradığında bu kopmaya karşılık gelen amino asitlerini yitirmiş bir protein verecektir.Okuma çevresine bir üçlü olduğundan kopmanın distalinde kalan kodonlarda okuma fazı bozulmayacaktır. Öte yandan kopma normal sonlanma kodonunda veya bundan hemen önce (anlamsız kodon) yer alır veya iki nükleotidi ilgilendiriliyorsa, normal sonlandırma işaretinin okunması bozulur. Böyle bir kayıp bir diğer anlamsız kodona ulaşıncaya kadar bu hatalı sonlandırma işaretinin üzerinden geçerek devam edebilir. Hemoglobinopatilerin tartışılmasında bu olaya ait mükemmel örnekler verilmiştir.

ANLAMSIZ MUTASYONLAR (NONSENSE MUTASYON)
Protein sentezini sonlandıran STOP kodonunun kodlanmasına sebep olan ve protein sentezini yarıda bırakan mutasyon türüdür.Yani proteinin yapısal kısmı oluşmadan protein sentezi durdurulur. Glutamini kodlayan CAG kodonunun UAG kodonuna dönüşmesi gibi mutasyonlar buna örnektir.

Bir gene bir, iki veya üçün katları olmayan nükleotidlerin eklenmesinin verdiği mRNA, çeviride bozukluk gösteren bir okuma çerçevesine neden olur ve kopmalarda görülenlere benzer aynı etkiler mRNA çevirisine yansır Bu olay yerleştirme noktasının distalinde kalan yararsız bir amino asit dizgisine neden olabilir ve yerleşme noktası veya bunun distalinde kalan bir anlamsız kodon‘ un üretilmesine veya olasılıkla normal sonlandırma kodonunu aşan bir okumaya neden olabilir Bir gende, bir kopmanın ardından gelen bir eklenme (veya bunun aksi) doğru okuma çerçevesini yeniden kurabilir. Buna karşılık gelen mRNA, çeviriye uğradığında ekleme ve kopma noktaları arasında yararsız bir amino asit dizgi içerecektir. Yeniden kurgulanmış okuma çerçevesinin ötesinde amino asit dizgisi doğru olacaktır. Kopma, ekleme veya kopma ve eklemenin farklı bileşimleri, öngörülebileceği gibi bir bölümü anormal olup bu anormal bölümü normal amino asit dizgilerinin sardığı bir protein üretimi ile sonlanır. Bu tür olaylar bakteriyofaj T4’de kesin şekilde gösterilmiş olup bu bulgu, okuma çerçevesinin bir üçlü olduğuna dair önemli bir kanıttır.

BASKILAYICI (SÜPRESÖR ) MUTASYONLAR 
Bir gende ilk oluşan mutasyondan ayrı bir yerde ortaya çıkan ve ilk mutasyonun etkisini tersine çeviren ikinci mutasyona denir.
Gen mutasyonlarının değişikliğe uğramış protein ürünleri, normal işlev gören tRNA moleküllerinin varlığında oluşur. Öte yandan, prokaryot ve alt ökaryot organizmalarda, anormal işlev gören tRNA molekülleri keşfedilmiş olup bunlar da mutasyonlar sonucu meydana gelmiştir. Bu anormal tRNA moleküllerinden bazıları, daha uzakta yer alan çatısal genlerde mutasyonların neden olduğu etkileri bastırabilir. Genel olarak antikodon bölgelerindeki değişiklikler sonucu oluşan bu süpresör tRNA molekülleri yanlış anlamlı mutasyonları, anlamsız mutasyonları ve çerçeve kayması mutasyonlarını süprese edebilir. Öte yandan, süpresör tRNA molekülleri normal bir kodon ile bir gen mutasyonu sonucu oluşan bir kodon arasında ayırım yapamadığından bunların bir hücredeki varlığı genel olarak hücrenin yaşama gücünü azaltır. Örneğin, anlamsız süpresör tRNA molekülleri, arzu edilmediği takdirde bir oku-geç işlemine izin vermek üzere normal sonlandırma işaretlerini bastırabilir. Çerçeve kayma süpresörü tRNA molekülleri, arzu edilmediği takdirde bir çerçeve kayması sağlamak üzere normal bir kodon artı buna bitişik bir kodonun bir yapıtaşını okuyabilir. Oku-geç türü transkripsiyonun görülmesinden ötürü memeli hücrelerinde süpresör tRNA molekülleri var olabilir.

Genetiklab.com